Μηχανισμός διαδικασίας απόπτωσης

Η διαδικασία της απόπτωσης μπορεί χονδρικά να χωριστεί στα ακόλουθα στάδια:

Λήψη σήματος απόπτωσης → αλληλεπίδραση μεταξύ μορίων που ρυθμίζουν την απόπτωση → ενεργοποίηση πρωτεολυτικού ενζύμου (κασπάση) → είσοδος σε διαδικασία συνεχούς αντίδρασης

Φάση εκκίνησης

Η έναρξη της απόπτωσης είναι το άνοιγμα ή το κλείσιμο μιας σειράς διακοπτών ελέγχου στο κύτταρο αφού το κύτταρο αισθανθεί το αντίστοιχο ερέθισμα σήματος. Διαφορετικοί εξωτερικοί παράγοντες ξεκινούν την απόπτωση με διαφορετικούς τρόπους, με αποτέλεσμα διαφορετική μεταγωγή σήματος. Αντικειμενικά μιλώντας, η κατανόηση του συστήματος μετάδοσης σήματος στη διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης είναι ακόμα ατελής. Τα πιο ξεκάθαρα μονοπάτια είναι:

1) Οδός μεμβρανικού υποδοχέα κυτταρικής απόπτωσης: διάφοροι εξωτερικοί παράγοντες είναι εκκινητές της κυτταρικής απόπτωσης. Μπορούν να μεταδώσουν σήματα απόπτωσης μέσω διαφορετικών συστημάτων μεταγωγής σήματος και να προκαλέσουν κυτταρική απόπτωση. Ας πάρουμε το Fas FasL ως παράδειγμα:

Η Fas είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη, η οποία ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης όγκου. Μπορεί να ξεκινήσει τη μεταγωγή σήματος απόπτωσης και να προκαλέσει κυτταρική απόπτωση δεσμεύοντας με FasL. Η ενεργοποίησή του περιλαμβάνει μια σειρά βημάτων: πρώτα, ο συνδέτης προκαλεί τον τριμερισμό του υποδοχέα και στη συνέχεια σχηματίζει ένα σύμπλοκο που προκαλεί απόπτωση στην κυτταρική μεμβράνη, το οποίο περιλαμβάνει την πρωτεΐνη FADD που σχετίζεται με Fas με την περιοχή θανάτου. Το Fas, γνωστό και ως CD95, είναι ένα μόριο υποδοχέα που αποτελείται από 325 αμινοξέα. Μόλις το Fas συνδεθεί με τον συνδέτη FasL, μπορεί να ξεκινήσει τη μεταγωγή θανατηφόρου σήματος μέσω των μορίων Fas, προκαλώντας τελικά μια σειρά από χαρακτηριστικές αλλαγές στα κύτταρα και τον κυτταρικό θάνατο. Ως καθολικά εκφρασμένο μόριο υποδοχέα, το Fas μπορεί να εμφανιστεί στην επιφάνεια πολλών ειδών κυττάρων, αλλά η έκφραση του FasL έχει τα δικά της χαρακτηριστικά. Συνήθως εμφανίζεται μόνο σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και ΝΚ κύτταρα. Ως εκ τούτου, τα ενεργοποιημένα κύτταρα-δολοφόνοι του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να σκοτώσουν πιο αποτελεσματικά τα κύτταρα-στόχους μέσω της απόπτωσης. Το ενδοκυτταρικό τμήμα του μορίου Fas έχει μια ειδική περιοχή θανάτου (DD). Μετά τον συνδυασμό του τριμερούς Fas και FasL, οι περιοχές θανάτου των τριών μορίων Fas συγκεντρώνονται, προσελκύοντας μια άλλη πρωτεΐνη FADD με την ίδια περιοχή θανάτου στο κυτταρόπλασμα. Το FADD είναι μια σύνδεση στη μεταγραφή του σήματος θανάτου, η οποία αποτελείται από δύο μέρη: το τερματικό C (τομέας DD) και το τερματικό Ν (DED). Η περιοχή DD είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση με την περιοχή DD στο ενδοκυτταρικό τμήμα του μορίου Fas. Στη συνέχεια, η πρωτεΐνη συνδέει ένα άλλο επόμενο συστατικό με το DED με το DED, το οποίο αναγκάζει το DED του τμήματος Ν να διασταυρωθεί αμέσως με το ανενεργό ζυμογόνο της κασπάσης 8, πολυμερίζοντας πολλαπλά μόρια κασπάσης 8. Το μόριο κασπάσης 8 μετατρέπεται στη συνέχεια από ζυμογόνο μονής αλυσίδας σε ενεργή πρωτεΐνη διπλής αλυσίδας, προκαλώντας μια επακόλουθη καταρράκτη αντίδραση, δηλαδή κασπάσες. Η τελευταία ενεργοποιείται ως ζυμογόνο, προκαλώντας την ακόλουθη καταρράκτη αντίδραση. Εμφανίζεται απόπτωση. Επομένως, η οδός απόπτωσης που προκαλείται από τον TNF είναι παρόμοια με αυτήν

2) Βιοχημικές οδοί απελευθέρωσης κυτοχρώματος C και ενεργοποίησης κασπασών

Τα μιτοχόνδρια είναι το κέντρο ελέγχου των δραστηριοτήτων της κυτταρικής ζωής. Δεν αποτελούν μόνο το κέντρο της κυτταρικής αναπνευστικής αλυσίδας και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, αλλά και το κέντρο της ρύθμισης της κυτταρικής απόπτωσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η απελευθέρωση του κυτοχρώματος C από τα μιτοχόνδρια ήταν το βασικό βήμα της απόπτωσης. Το κυτόχρωμα C που απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα μπορεί να συνδυαστεί με τον παράγοντα 1 που σχετίζεται με την απόπτωση (Apaf-1) παρουσία dATP για να σχηματίσει ένα πολυμερές και να προωθήσει την κασπάση-9 να συνδυαστεί μαζί της για να σχηματίσει αποπτωτικά σώματα. Η κασπάση-9 ενεργοποιείται και η ενεργοποιημένη κασπάση-9 μπορεί να ενεργοποιήσει άλλες κασπάσες, όπως η κασπάση-3, για να προκαλέσει απόπτωση. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια απελευθερώνουν επίσης παράγοντες που προκαλούν απόπτωση, όπως το AIF, που συμμετέχουν στην ενεργοποίηση της κασπάσης. Μπορεί να φανεί ότι τα σχετικά συστατικά των αποπτωτικών σωμάτων υπάρχουν σε διαφορετικά μέρη των φυσιολογικών κυττάρων. Οι παράγοντες που προάγουν την απόπτωση μπορούν να προκαλέσουν την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C και το σχηματισμό αποπτωτικών σωμάτων. Προφανώς, η ρύθμιση της απελευθέρωσης του κυτοχρώματος C από τα μιτοχόνδρια είναι ένα βασικό ζήτημα στη μελέτη του μοριακού μηχανισμού της απόπτωσης. Οι περισσότεροι παράγοντες που διεγείρουν την απόπτωση ενεργοποιούν την οδό της απόπτωσης μέσω των μιτοχονδρίων. Πιστεύεται ότι το κυτόχρωμα C απελευθερώνεται επίσης από τα μιτοχόνδρια μέσω της απόπτωσης που προκαλείται από υποδοχείς. Για παράδειγμα, στα κύτταρα που αποκρίνονται στο Fas, ένα κύτταρο τύπου 1 (τύπου 1) περιέχει αρκετή κασπάση 8, η οποία μπορεί να ενεργοποιηθεί από τον υποδοχέα θανάτου για να προκαλέσει απόπτωση. Η υπερέκφραση του Bcl-2 σε αυτά τα κύτταρα δεν αναστέλλει την επαγόμενη από Fas απόπτωση. Σε άλλο είδος κυττάρων (τύπος2 2), όπως τα ηπατοκύτταρα, η ενεργοποίηση της κασπάσης 8 με τη μεσολάβηση του υποδοχέα Fas δεν μπορεί να φτάσει σε πολύ υψηλό επίπεδο. Επομένως, το αποπτωτικό σήμα σε τέτοια κύτταρα πρέπει να ενισχυθεί από την αποπτωτική μιτοχονδριακή οδό και η Bid, μια πρωτεΐνη της οικογένειας Bcl-2 που περιέχει μόνο την περιοχή BH3, είναι ο αγγελιοφόρος που μεταδίδει το αποπτωτικό σήμα από το ένζυμο κυστόλυσης 8 στα μιτοχόνδρια .