Ρύθμιση της απόπτωσης

Η απόπτωση ρυθμίζεται αυστηρά. Η κασπάση βρίσκεται σε ανενεργή κατάσταση ζυμογόνου στα φυσιολογικά κύτταρα. Μόλις ξεκινήσει η διαδικασία της απόπτωσης, η κασπάση ενεργοποιείται και στη συνέχεια συμβαίνουν διαδοχικές αντιδράσεις πρωτεασών απόπτωσης. Εμφανίζεται μη αναστρέψιμη απόπτωση. Παραδείγματα κυττάρων που ρυθμίζουν την απόπτωση είναι τα ακόλουθα.

Αναστολέας της απόπτωσης

Μέχρι στιγμής, οι άνθρωποι έχουν βρει μια ποικιλία αναστολέων απόπτωσης, συμπεριλαμβανομένων των P53, CrmA, IAPs, FLIPs και Bcl-2 οικογένειας αναστολέων απόπτωσης.

1) Τα P35 και CrmA είναι αναστολείς απόπτωσης ευρέος φάσματος. Τα αποτελέσματα της έρευνας in vitro δείχνουν ότι το P35 σχηματίζει ένα σταθερό σύμπλεγμα με στερική επίδραση παρεμπόδισης με τα μόρια-στόχους με ανταγωνιστικό τρόπο και αναστέλλει τη δραστηριότητα των κασπασών. Ταυτόχρονα, το P53 βρίσκεται στο DMQD! Το G διασπάται ειδικά από τις κασπάσες-στόχους και το διασπασμένο P35 έχει ισχυρότερη σύνδεση με την κασπάση. Το CrmA (τροποποιητής απόκρισης κυτοκίνης Α) είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης ορού, ο οποίος μπορεί να αναστείλει άμεσα τη δραστηριότητα διαφόρων πρωτεασών, αλλά δεν έχουν βρεθεί ομόλογα μόρια P35 και CrmA σε θηλαστικά.

2) Τα FLIP (διηθητικά πρόδρομα FLICE) μπορούν να αναστείλουν την απόπτωση που προκαλείται από Fas/TNFR1. Έχει μια ποικιλία παραλλαγών, αλλά το Ν-τερματικό του Prodomain είναι πανομοιότυπο και το C-τερματικό του μήκος είναι διαφορετικό. Τα FLIP συνδέονται με το FADD και την Κασπάση-8, 10 μέσω της λειτουργικής περιοχής DED για να ανταγωνίζονται την αλληλεπίδρασή τους, αναστέλλοντας έτσι την Κασπάση-8, 10 από τη στρατολόγηση συμπλεγμάτων υποδοχέα θανάτου και την έναρξή τους.

3) Οι αναστολείς των πρωτεϊνών απόπτωσης (IAPs) είναι μια ομάδα πρωτεϊνών που μπορούν να αναστείλουν την απόπτωση. Πρώτον, κλωνοποιήθηκαν από το γονιδίωμα του βακουλοϊού και βρέθηκε ότι αναστέλλουν την απόκριση θανάτου του κυττάρου ξενιστή που προκαλείται από μόλυνση από ιό. Το χαρακτηριστικό του είναι ότι έχει μια λειτουργική περιοχή που αποτελείται από περίπου 20 αμινοξέα, τα οποία είναι απαραίτητα για τα IAP να αναστέλλουν την απόπτωση. Αναστέλλουν κυρίως την Caspase3, - 7, αλλά δεν δεσμεύουν το ζυμογόνο της. Μπορούν να δεσμεύουν ενεργοποιημένη κασπάση και επίσης να δεσμεύουν ζυμογόνο, αναστέλλοντας έτσι την απόπτωση.

Bcl-2 Οικογένεια

Αυτή η οικογένεια έχει πολλά μέλη, όπως Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim, κ.λπ. Έχουν αντιαποπτωτικά και προ-αποπτωτικά αποτελέσματα αντίστοιχα. Υπάρχουν δύο δομικές ομόλογες περιοχές μεταξύ των περισσότερων μελών, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία διμερισμού μεταξύ των μελών. Ο διμερισμός μεταξύ των μελών Bcl-2 είναι μια σημαντική μορφή λειτουργικής υλοποίησης ή ρύθμισης μεταξύ των μελών. Η φυσιολογική λειτουργία του Bcl-2 είναι να αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων και να παρατείνει τη ζωή των κυττάρων. Σε ορισμένες λευχαιμίες, το Bcl-2 υπερεκφράζεται.

Ο υποκυτταρικός εντοπισμός του Bcl-2 έχει διευκρινιστεί. Μπορεί να εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια, το ενδοπλασματικό δίκτυο και την πυρηνική μεμβράνη σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων και διαδραματίζει αντιαποπτωτικό ρόλο εμποδίζοντας την απελευθέρωση του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος C. Επιπλέον, το Bcl-2 έχει τη λειτουργία της προστασίας των κυττάρων. Η υπερέκφραση του Bcl-2 μπορεί να προκαλέσει τη συσσώρευση γλουταθειόνης (GSH) στον πυρήνα, οδηγώντας σε αλλαγές στην ισορροπία οξειδοαναγωγής στον πυρήνα, μειώνοντας έτσι τη δραστηριότητα της κασπάσης. Ο Bax είναι μέλος της οικογένειας Bcl-2 που εμπλέκεται στην απόπτωση. Όταν προκαλείται απόπτωση, μεταναστεύει από το κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια και στην πυρηνική μεμβράνη. Έχει βρεθεί ότι όταν τα κυτταροτοξικά φάρμακα προκαλούν απόπτωση, η αύξηση του επιπέδου Bax στην πυρηνική μεμβράνη σχετίζεται θετικά με την αποδόμηση της λαμίνης και των νουκλεοπρωτεϊνών PARP. Κύτταρα που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με ολιγονουκλεοτίδια Bax μπορούν μόνο να εμποδίσουν ειδικά την αποικοδόμηση της Lamin και δεν έχουν καμία επίδραση στην αποικοδόμηση της PARP. Ο ρυθμιστικός μηχανισμός αυτής της επίδρασης είναι ακόμα ασαφής.

Με μια λέξη, η ρύθμιση της απόπτωσης είναι πολύ περίπλοκη και εμπλέκονται πολλά μόρια. Υπάρχουν ακόμη πολλοί άγνωστοι μηχανισμοί που χρειάζονται περαιτέρω εξερεύνηση